Setelah perang yang dahsyat melawan RDA dan kehilangan putra sulung mereka, Jake Sully (Sam Worthington) dan Neytiri (Zoe Saldana) menghadapi ancaman baru di Pandora: Suku Ash, suku Na'vi yang kejam dan haus kekuasaan pimpinan Varang (Oona Chaplin). Keluarga Jake harus berjuang demi kelangsungan hidup mereka dan masa depan Pandora dalam konflik yang mendorong mereka hingga batas emosional dan fisik.